Otto van Rees werd geboren op 20 april 1884 in de Duitse plaats Freiburg im Breisgrau. Hij was de zoon van Jacobus van Rees (1854-1928), later hoogleraar weefselleer aan de Universiteit van Amsterdam (1889), en de Pools-Pruisische componiste Constance Adriana Katharina Cordula Vatiché (1854-1927), roepnaam Adriënne. Vanaf juli 1885 woonde het gezin van Rees in Amsterdam, waar zijn vader in 1886 lector aan de universiteit werd. In mei 1891 verhuisde het gezin naar Hilversum, eerst naar de villa De Witte Heul en begin 1893 naar De Reehoeve. Otto kreeg samen met zijn twee zussen, Lizzie (1882-1926) en Mies (1886-1985), een vrije opvoeding in de door zijn vader in 1899 opgerichte Landbouwkolonie van de Internationale Broederschap te Blaricum. Na enige tijd op de HBS doorgebracht te hebben ging Otto schilderen onder leiding van de in Blaricum wonende schilder Herman Heijenbrock (1871-1948) en later van Jan Toorop (1858-1928). In 1902 leerde Otto de kunstenares Cathérine (roepnaam Adya) Dutilh, die uit een rijke Rotterdamse koopmansfamilie voortkwam en een artistieke opleiding in Brussel had gevolgd, kennen in Blaricum. In het voorjaar van 1904 bracht Otto samen met Adya door in de Borinage en de zomer in Domburg, waar ook Jan Toorop en zijn gezin enkele maanden doorbrachten. In die tijd maakte bij van Rees de stippeltechniek van het pointillisme plaats voor het luminisme, de Nederlandse naam voor de kleurijke streepjes techniek van het divisionisme.

Op aanraden van Jan Toorop ging Otto van Rees op 3 oktober 1904 naar Parijs, waar hij kort bij de journalist Tom Schilperoort woonde. Otto volgde met financiële steun van zijn vader lessen aan de Académie Carrière. Via Schilperoort leerde Otto de kunstenaarsgemeenschap rond Le Lapin Agile in Montmartre kennen. Hier ontmoette Otto o.a. Georges Braque en Pablo Picasso en kreeg Otto eind oktober een ruimte in het ateliergebouw Le Bateau Lavoir. Zijn vriendin Adya, die door haar vrije huwelijk haar familie niet meer zag, trok op 8 december 1904 bij Otto in. Via Le Lapin Agile en Le Bateau Lavoir ontmoetten Otto en Adya vele kunstenaars, waaronder de schilders Kees van Dongen, Juan Gris, André Lhote, André Derain en de schrijvers Guillaume Apollinaire, Jean Cocteau, Max Jacob en André Salmon. In het voorjaar van 1905 verhuisde de familie van Rees naar Fleury-en-Bière, waar tijdens de zomer Kees van Dongen, zijn vrouw Guus en dochter Dolly bij hen introkken. Na de zomer huurde Kees van Dongen een atelier in Le Bateau-Lavoir.

Vanaf oktober 1905 maakten Otto van Rees en Adya een reis door Italië en betrokken in december een klein appartement in Rome. Vanaf februari 1906 verbleven Otto en Adya in Anzio, een kustplaatsje zuidelijk van Rome dat op 22 januari 1944 bekend zou worden wegens de geallieerde amfibische landing. Op 8 juni 1906 werd Otto's dochter Aditya geboren. Van Rees schilderde fauvistische landschappen en portretten van zijn vrouw en kind. Ze bleven tot april 1907 in Anzio, waarna zij o.a. via Bolzano en Parijs terugkeerde in Blaricum. Terwijl Adya en Aditya bij Otto's moeder in Velzen verbleven vervulde Otto van 27 mei tot 5 december 1907 zijn militaire dienst. Daarna keerde de familie van Rees terug naar Parijs om in het voorjaar van 1908 een boerderij in Fleury te huren. De familie van Rees zou de komende zomers terugkeren naar Fleury en 's winters steeds een andere woning in Parijs huren. Op 6 april 1909 trouwden Otto en Adya in de Parijse voorstad Courbevoie. In Parijs ontmoette van Rees de andere in Parijs aanwezige Nederlanderse schilders, zoals Conrad Kickert, Peter Alma, Lodewijk Schelfhout, Piet Mondriaan en Jacoba van Heemskerck. Ook sloot Otto vriendschap met o.a. Otto Freundlich en Gino Severini. Otto experimenteerde met de stijlen divisionisme, fauvisme en kubisme.

In 1907 nam van Rees met drie schilderijen deel aan de Tentoonstelling van Kunstwerken van Levende Meesters in het Stedelijk Museum te Amsterdam. In 1910 exposeerde van Rees op de Salon des Indépendants en van 30 mei t/m 18 juni 1910 bij Galerie Berthe Weill. Ook werd in dat jaar op 31 oktober zijn tweede dochter, Magda(lena), geboren in de Rue Lepic 100. In de winter van 1911-1912 woonde de familie van Rees in de Rue Campagne Première, waardoor Otto een frequente bezoeker werd van Café du Dôme. De zomer van 1912 bracht het gezin van Rees weer door in Fleury, waar vele vrienden langs kwamen, o.a. de schrijver Blaise Cendrar, Marc Chagall en Otto Freundlich. In de winter van 1912-1913 woonde de familie van Rees in de Rue Froidevaux 12 in de Parijse wijk Montparnasse, waar Otto vrienschap sloot met de Japanner Tsuguharu Foujita en de Rus Moïssy Kogan.

Tussen 1907 en 1910 had van Rees onder invloed van het symbolisme een vlakke lineaire stijl die langzaam onder invloed van het kubisme kwam. Van Rees exposeerde in 1911, 1912 en 1913 bij de Moderne Kunstkring in het Stedelijk Museum o.a. met kubistische landschappen. In 1911 t/m 1914 exposeerde van Rees tevens op de Salon des Indépendants, in 1912 op de Sunderbund in Keulen, in 1913 op de Erster Deutscher Herbstsalon in Berlijn en in 1914 bij Mánes in Praag. Piet Mondriaan, die vlak in de buurt van de familie van Rees woonde, schilderde in 1912 de neverstaande figuurstudie, wat eigenlijk een portret van Adya van Rees was.

In de periode september - november 1913 was Otto weer enige tijd voor herhalingsoefeningen in Nederland en bleef Adya in Frankrijk. Na een verblijf in Zwitserland in april 1914 huurden zij in juni een huis in Fleury. Gemobiliseerd wegens het uitbreken van de Eerste Wereldoorlog keerde Otto terug naar Nederland en gingen Adya en dochters naar de Zwitserse plaats Ascona, gelegen aan het Lago Maggiore. Op 23 maart 1915 werd Otto uit militaire dienst ontslagen na het maken van een collage van lege sigarettenpakjes, maar moest nog enge tijd in Nederland doorbrengen voordat hij officiële ongeschikt werd verklaard. Otto zocht daarna zijn vrouw en kinderen op in Ascona, waar Otto op 22 mei 1915 rooms-katholiek gedoopt werd. Adya en de dochters waren al eerder, n.l. op 12 december 1914, gedoopt in Locarno. In Ascona verbleven ook andere kunstenaars, o.a. Arthur Segal, Hans Arp, Tristan Tzara. In deze tijd experimenteerde hij met kubistische collages. In november 1915 exposeerde zowel Otto als Adya als de Frans-Duitse kunstenaar Hans Arp bij de Moderne Galerie van Hans Tanner in Zürich. Deze tentoonstelling was, achteraf gezien, de aankondiging van het komend Dadaïsme. De winter van 1915-1916 bracht het gezin van Rees door in Zürich, waar Otto twee muurschilderingen van ongeveer 2,5 bij 4 meter met hulp van Hans Arp maakte in de Pestalozzi Schule. Deze school was in april 1914 geopend en het hoofd, Han Coray (1880-1974), had grote belangstelling voor hedendaagse kunst. Bij het aantreden van een nieuw schoolhoofd werden de murschilderingen overgeschilderd. Pas in 1975 werden de schilderingen onder vier kalklagen teruggevonden en door inspanningen van Herbert Frank en Herbert Henkels gerestaureerd.

In april 1916 keerde het gezin van Rees terug naar Ascona, waar het tot december bleef. In december 1916 werd weer een woning in de Parijse wijk Montparnasse, n.l. Rue Denfert Rocherau 77, betrokken. Na de geboorte van zoon Jean-Luc op 4 maart 1917 ging het gezin spoedig naar Fleury. De winter werd weer in Parijs doorgebracht.

In 1918 ondertekende Otto het Dadaïstisch Manifest, dat in Berlijn werd gepresenteerd. Naar aanleiding van de tentoonstelling Peinture et Musique in 1918 in Parijs kocht Léonce Rosenberg in 1919 veel werken van Otto van Rees. Na het voorjaar van 1919 in Fleury doorgebracht te hebben, werd van 19 juli een maand lang de Villa Aurore in Bergen aan Zee gehuurd. Hier was een intensief contact met de schilder Matthieu Wiegman. Het gezin Wiegman zou later dat jaar een tegenbezoek brengen in Fleury. Begin november 1919 raakte de familie van Rees toen ze op weg waren naar Ascona betrokken bij een treinongeluk met de Orient Express bij Pont-sur-Yonne, ongeveer 90 kilometer zuiderlijk van Parijs. Dochter Aditya verongelukte en Otto van Rees raakte ernstig gewond. Voor het herstellen vestigde de familie van Rees zich in Nederland. Pas na anderhalf jaar was van Rees weer tot werken in staat. Via zijn schoonfamilie maakte van Rees kennis met de schilders van de Bergense School.

Werken van Otto van Rees hingen op de van 10 april t/m 31 mei 1926 gehouden tentoonstelling Exposition Hollandaise in het Musée Jeu de Paume. Eind 1922 werd het huisraad uit Fleury naar Nederland gestuurd en werden de zomers niet meer in Fleury doorgebracht. Van 1923 tot 1927 woonde het gezin van Rees in het Brabantse Deurne op het Kleine Kasteel, waar buitenlandse kunstenaars, zoals Ossip Zadkine, Manuel Ortiz de Zarate (oktober 1925) en Kogan, langs kwamen. Toen de familie van Rees in januari 1927 naar Antwerpen verhuisde, nam de huisarts en kunstenaar Hendrik Wiegersma het ontvangen van kunstenaars over.

Vanaf 1923 reisde van Rees regelmatig naar Ascona, waar hij deelnemer was van de in 1924 opgerichte internationale kunstenaarsgroep Orsa Maggiore (=Grote Beer). In Nederland werd van Rees van 16 oktober t/m 14 november 1926 geëerd met een overzichtstentoonstelling van 84 werken in het Stedelijk Museum. De verzamelaars Piet Boendermaker en P.A. Regnault kochten hiervan enkele werken. Van Rees ging over op een kubistische abstracte stijl. Na een verblijf vanaf 10 januari 1927 in het Belgische Brasschaat, een plaats bij Antwerpen, verhuisde het gezin in oktober 1928 naar de Rue Lacretelle 28 in Parijs. Door het overlijden van Otto's vader op 4 januari 1928 en de economische crisis van 1929 kwam van Rees in financiële moeilijkheden. Het uitblijven van opdrachten en huwelijksproblemen zorgden ervoor dat van Rees vanaf 1930 een zwervend bestaan leidde, terwijl zijn vrouw en zoon afwisseld in Parijs en in Losone bij Ascona woonden. Door de erfenis van zijn vader was Otto instaat geweest het huis Pianezza te laten bouwen in Losone. Adya en Otto namen beiden deel aan de tentoonstelling van Cercle et Carré in 1930. Denkelijk waren zij via Georges Vantongerloo, die boven hen woonde, in contact gekomen met Michel Seuphor. Via zijn schoonzoon en schrijver Albert Kuyle, die een van de oprichters was van het vooruitstrevende katholieke tijdschrift De Gemeenschap en eigenlijk Louis Kuitenbrouwer heette, raakte van Rees in 1934 als illustrator verbonden met het tijdschrift De Nieuwe Gemeenschap. Van Rees maakte in het voorjaar van 1935 met Louis Kuitenbrouer een reis naar Libië en vestigde zich in hetzelfde jaar in een atelier te Utrecht. Zijn werk bestond uit stillevens, religieuze voorstellingen en portretten. Otto woonde van 1938 tot april 1951 samen met de kunstenares Manna Smitt, die bekend werd met bloemstillevens onder de pseudoniem Micha Landt.

In juni 1940 werd het huis in Losono verkocht en het geld verdeeld tusen Adya en Otto, maar door de Tweede Wereldoorlog kon Otto, die hoofdzakelijk in Limburg verbleef, niet over het geld beschikken. Na de oorlog was zijn financiële situatie slechts zelden goed. Hij maakte in augustus 1953 een reis naar Joegoslavië om Manna Smitt te vergeten, die in juni 1953 was getrouwd. Zij zou op 31 december 1953 in het ziekenhuis aan kanker overlijden. In de periode augustus - oktober 1955 maakte Otto samen met Enzinck een reis naar Griekenland, die een positieve uitwerking hadden op zijn werk. In oktober 1956 kroop Otto nog in het zijspan van Enzinck om in Parijs oude vrienden op te zoeken. Zij bezochten o.a. Seuphor, Vantongerloo, Severini en Blaise Cendrars. Op 19 mei 1957 overleed van Rees aan de gevolgen van een verkeersongeluk in Utrecht. Hij werd op de fiets geschept door een taxi.